Les médicaments analogues du GLP-1 pour maigrir : espoir et illusions

Le GLP-1 (glucagon like peptide 1) est une incrétine, c’est-à-dire hormone intestinale sécrétée par le tube digestif. Il a différents effets sur le métabolisme glucidique, un effet anorexigène central, et un ralentissement de la vidange gastrique. Sa durée de vie est courte, son activité est donc liée au niveau de sa sécrétion, régulée en fonction des besoins.
Plusieurs médicaments ayant à la fois une activité analogue au GLP-1 et une durée de vie plus longue sont aujourd’hui disponibles : semaglutide (Wegovy®, Ozempic®) ; liraglutide (Victoza®, saxenda®) ; exénatide (Bydureon®) ; dulaglutide (Trulicity®).
Le tirzépatide (Monjaro®) est un double agoniste : GLP-1 et GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose)
Tous ces produits sont  de structure peptidique, digestible, et doivent donc être administrés par voie injectable, avec une injection hebdomadaire.
Certaines spécialités, indépendamment de la nature de la molécule, sont indiqués dans le traitement du diabète de type 2 avec un remboursement en parte par l’assurance maladie en France (Ozempic®, Victoza®), alors que d’autres sont directement ciblés sur le surpoids, soumis également à ordonnance mais non remboursés (Wegovy®, Saxenda®). Les molécules étant les mêmes, on peut imaginer des détournements d’indication comme cela a été le cas pour Médiator®.
Les études comparatives tentent de déterminer une hiérarchie dans le niveau d’activité, avec toutes les limites de ce type d’études lorsqu’elles sont financées par les industriels. La tendance actuelle est tirzépatide > sémaglutide > liraglutide
Le coût des produits destinés à la perte de poids dépasse 200 € par mois.
Pour l’amaigrissement, les résultats obtenus sont variables selon les personnes, généralement une perte de 10 à 20 % en une année, avec généralement une reprise à l’arrêt du traitement. Environ 10 % des sujets ne régissent pas au traitement, totalement inefficace pour eux
Certains effets secondaires sont courants : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs à l’estomac, fatigue, hypoglycémies… d’autant plus marqués que le produit est efficace. D’autres conséquences plus rares, mais sont aussi plus graves.

Début 2023, plusieurs centaines de milliers d’Américains prennent du Wegovy®, ce qui a conduit le producteur à limiter sa diffusion aux nouveaux utilisateurs pour ne laisser démunis ceux qui ont commencé par une rupture de stock. C’est en effet un traitement qui ne suspend pas, au risque de reprise rapide du poids perdu, voire plus par mécanisme de balancier. Malgré les échecs connus et reconnus des médicaments précédemment utilisés pour contrôler la perte de poids, l’espoir est toujours là de pouvoir régler le problème par un traitement, malgré le prix élevé et malgré la voie injectable.

Et les choses ne s’arrêtent pas là. Un article de Nature (1) reprenant une publication du NEJM (2) à propos des essais de phases II de deux nouveaux médicaments de la même famille des agonistes GPL-1, l’orforglipron et le rétatrutide, évoque que ces produits, bien plus intéressants, pourraient bien supplanter les autres.
– Orforglipron n’est pas une structure peptidique et peut se prendre par voie orale (comprimé)
– Rétatrutide, triple agoniste, agit sur tous les participants, avec un minimum de 5 % de perte de poids, et une moyenne de 25 % !
Une meilleure efficacité ou une plus grande facilité de prise ne changent pas le principe d’action de ces produits, ils modifient par une pression extérieure de point de référence du cerveau qui détermine le niveau de stockage. Une fois la pression relâchée, celui revient à son niveau spontané, voire au-delà par effet balancier. Une gestion durable du poids par un médicament implique toujours un traitement continu, avec le risque d’accoutumance qui demanderait alors d’augmenter les doses.
Les plus grands bénéficiaires sont sans équivoque ceux qui vendent les produits.

Références
1. Saima Sidik : Beyond Ozempic: brand-new obesity drugs will be cheaper and more effective – Nature news : 26 juin 2023
2. Ania M. Jastreboff & al :Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial – NEJM juin 2023